上海市第六人民医院项坤三教授在本届大会上的讲演

　　项坤三教授

　　中华医学会糖尿病学会副主任委员 ,上海市糖尿病研究所所长 ,上海市第六人民医院内分泌代谢科主任。

　　2型糖尿病是一种由多个遗传因素及环境因素相互作用且共同参与发病的多因子病。遗传因素赋予人体对 2型糖尿病的遗传易感性 ,即个体发生 2型糖尿病的先天的倾向或程度 ,所以 2型糖尿病有家族遗传亦即在家族内多人发生 2型糖尿病的倾向。但是有 2型糖尿病遗传易感性的人不一定都会发病 ,是否发病还取决于他 (她 )们的生活环境。遗传易感者如处于体力消耗减少及 /或摄食过多亦即引起肥胖的情况 ,过度紧张的生活节奏、妊娠等情况就会致糖尿病发病。

　　研究表明 ,中国人对 2型糖尿病的遗传易感性高于白种人。亦即 ,如果中国人处于适于发生糖尿病的环境中 ,糖尿病的患病率将高于白种人。对在世界各地区或国家的中国人糖尿病患病率调查见到中国人糖尿病患病率最高可达 11.5% ,远高于白种人的患病率 5%～ 8%。近 20年来 ,中国的经济发展使人民生活改善 ,导致糖尿病患病率明显增加。上海是中国经济发展最快的城市之一 ,经济增长使上海居民生活条件及生活方式急剧变化。最近上海市第六人民医院、上海市糖尿病研究所及上海华阳、曹阳社区医院对上海市区居民的流行病学调查表明 ,糖尿病患病率已达 10.6% ,与上述世界各地中国人糖尿病最高患病率非常相近。

　　中国人糖尿病者中约 9 0%是 2型糖尿病。研究中国人 2型糖尿病的遗传易感性的本质就是揭示中国人为什么会在适当环境中易发生 2型糖尿病的秘密。2型糖尿病的遗传易感性源于染色体ＤＮＡ上基因的个体差异 ,此称之为基因的遗传变异。多个易致 2型糖尿病的基因遗传变异集结在个体内 ,即形成了个体对 2型糖尿病的遗传易感性。所以遗传易感性研究中首先必须找出染色体ＤＮＡ上 2型糖尿病遗传易感性基因所在的位置 ,该位置称之为 2型糖尿病易感位点。要确认 2型糖尿病易感位点并非易事。首先必须收集至少数百个有多个糖尿病患者的家系成员样本。对收集到的家系成员样本要通过临床生化、免疫及基因诊断剔除非2型糖尿病者家系后才能确定可进行研究的样本。然后 ,以此数百个家系为基础 ,收集 500个以上成员的样本 ,对每一份样本用分子生物学技术检测至少 300多个ＤＮＡ多态标记位点的基因型。对由此取得的数十万个基因型数据进行遗传统计分析后 ,才能在染色体上找出与 2型糖尿病呈显著连锁水平 (统计学Ｐ值应 <0.000022)的位点。进一步 ,尚要进行通常历时数月的上千次计算机模拟分析以确认找到的显著连锁水平位点的可靠性 ,即不是假阳性结果 ,最终才能确认为 2型糖尿病易感位点。这就是通常所称的全基因组扫查易感位点技术应进行的全过程。

　　以往所报道的全基因组扫查中国人 2型糖尿病易感位点均仅达到提示连锁水平 (统计学Ｐ值 <0.00074,但 >0000022)且均未进行模拟分析。本次大会上 ,上海市糖尿病研究所研究组报道了他们用 257个家系、702个家系成员样本、322对独立患病同胞对 ,进个间距为 9 .3ｃＭ的 355个ＤＮＡ多态标记位点基因型检测的研究结果 ,在中国人中首次发现了两个达到了显著水平(Ｐ值 <0.000022)的中国人 2型糖尿病易感位点。这两个位点分别位于染色体1ｑ及 6ｑ。经 1000次模拟统计分析 ,确认了这两个中国人 2型糖尿病易感位点的可靠性。

　　全基因组扫查搜寻出中国人 2型糖尿病易感位点是定位克隆确认中国人 2型糖尿易感基因的第一步 ,亦是极为关键的一步。前者犹如地质探寻矿脉 ,后者犹如开出矿产。全基因组扫查确定的 2型糖尿病易感位点的可靠性 ,即如矿脉确认的可靠地 ,是定位克隆搜寻出 2型糖尿病易感基因的必要保证。上海市糖尿病研究所研究组将在他们确认的中国人 2型糖尿病易感位点上进行定位克隆搜寻与中国人 2型糖尿病相关的易感基因。