▲药物不良反应引人关注

    20世纪70年代，TZD类化合物作为一类崭新的抗糖尿病药物——胰岛素增敏剂被研发，被称为抗糖尿病药物史上跨时代的成就。但早期开发的环格列酮(Ciglitazone）和恩格列酮(Englitazone）均因疗效不佳和严重不良反应而夭折于摇篮之中。直至1997年1月，才有第一个格列酮类药物——曲格列酮在日本、美国等多国问世。遗憾的是，该药上市后仅仅3年时间，也因严重肝毒性甚至肝衰致死而迅速从全球撤出市场。这给人们开发胰岛素增敏剂的积极性以沉重的打击，也使人们开始高度重视PPAR激动剂类药物的副作用。

    肝脏毒性由于曲格列酮因严重肝脏毒性而被撤除市场，使得人们对TZD类药物的肝脏毒性格外关注。后续上市的罗格列酮和吡格列酮，尤其是吡格列酮，无论单用或与其他降糖药联用，在临床上均获得满意的疗效，同时耐受性良好，不良反应尤其是肝毒性也有了很大改观，但两者在临床试验中还是表现出一定的肝脏毒性。如加拿大曾报告1例乙肝患者服用罗格列酮6周，因肝酶升高停药，1周后因心力衰竭而死亡。但更多资料表明两者肝毒性较低，如一报告5006例服用罗格列酮，2096例服用吡格列酮，结果仅有3例发生非致死肝功不全。

    水肿与心血管系统副作用TZD类药物因激活PPAR-γ受体而易并发液体潴留、周围水肿、体重增加，发生率为4%~6%；而安慰剂或其他降血糖药为1%~2%。

    2000年8月~2002年3月，加拿大不良反应监测计划共收到罗格列酮致不良反应报告282份，其中严重者134份，有60份为心血管事件，包括心力衰竭36例，肝胆疾病16例，死亡10例。同期吡格列酮致不良反应29例，其中24例为严重反应，包括心血管事件8例(心力衰竭两例)，肝胆反应1例，死亡1例。

    今年5月23日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布了一份关于罗格列酮的安全性声明，这是基于《新英格兰医学杂志》发表的一项研究评估的结果作出的。文章报道，在使用罗格列酮治疗2型糖尿病的15500患者中，心肌梗死及因心血管发病死亡的风险增高。由于糖尿病患者本身就有较高的心血管病的发病风险，如心力衰竭和缺血性心脏病，而TZD类药物可能导致液体潴留，进而会使得心脏疾病恶化或导致心力衰竭。欧洲药品管理局（EMEA）亦已发布了罗格列酮心脏安全性的声明，建议使用罗格列酮的患者不要停止该药治疗，但是应该与他们的医生进行讨论。

    而近期研发的PPAR-α、γ双重激动剂Muraglitazar，在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中也证实可增加不良心血管事件的发生，包括心肌梗死。2005年国外研究发现，Muraglitazar可增加主要心血管事件发生的风险和死亡率。2005年10月，美国食品药品管理局（FDA）对Muraglitazar的上市提出了数项苛刻条件。通过再三思量与权衡，百时美施贵宝公司终于在2006年5月对外宣布彻底放弃了Muraglitazar。

    致癌性长期以来，PPAR-γ激动剂在结肠癌生成过程中所起的作用一直很有争议。虽然有证据显示，PPAR-γ激动剂的配基能够抑制啮齿类动物结直肠肿瘤的生成，但洛克菲勒大学Strang肿瘤研究实验室发表在今年4月份出版的《国际肿瘤杂志》上的研究表明，曲格列酮不仅增强了有结肠肿瘤生成趋势的突变鼠的癌变，也诱发了没有基因靶向或致癌物质控制的正常鼠内的结肠肿瘤。